Che cos'è ICSI - iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi, come è la procedura?

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Quando una coppia non può concepire un bambino da molto tempo, ma la medicina non può aiutarli con medicine e altri mezzi, si raccomanda la fecondazione in vitro. Con la fecondazione in vitro, l'ovulo viene fecondato all'esterno del corpo femminile, in una provetta. Se la fusione delle cellule sessuali di un uomo e una donna non avviene nella ciotola del laboratorio, allora è troppo presto per disperare, perché uno dei metodi di inseminazione artificiale, ICSI, può venire in soccorso. Che questo e tale procedura siano eseguiti, lo diremo in questo articolo.

definizione

L'abbreviazione "ICSI" deriva dall'inglese "ICSI" - IntraCytoplasmic Sperm Injection, che letteralmente significa "iniezione intracitoplasmatica di sperma". L'ICSI è un metodo moderno per trattare varie forme di infertilità, che ha permesso a migliaia di coppie con forme complesse di disturbi riproduttivi di ottenere la gioia della maternità e della paternità.

Questo metodo non deve essere confuso con la FIV nel suo complesso o con l'inseminazione artificiale. Quando la fecondazione intrauterina avviene all'interno del corpo femminile, dove viene fornita dalla natura - nella parte ampollare di una delle tube di Falloppio. Lo sperma viene semplicemente iniettato attraverso un sottile catetere nella cavità uterina, che consente a un maggior numero di cellule germinali maschili di sopravvivere e raggiungere con successo la cellula uovo. Con la fecondazione in vitro, l'uovo viene fecondato dallo sperma in una capsula di Petri di laboratorio. Allo stesso tempo, gli spermatozoi "attaccano" la membrana dell'ovocita quasi nello stesso modo in cui lo fanno in condizioni naturali con concezione naturale.

L'ICSI è necessario quando gli spermatozoi non sono in grado di fertilizzare un uovo, anche nel laboratorio di embriologia, con tutte le sue composizioni nutrizionali, pre-purificando l'eiaculato da impurità e liquido seminale. Poi i medici fanno un vero miracolo, che richiede molta esperienza e un certo "gioiello" da loro - iniettano la cellula dello sperma più sana con un ago sottile direttamente sotto il guscio delle uova, nel suo fluido citoplasmatico. Una volta nel luogo in cui è necessario, lo sperma ha una migliore possibilità di fecondazione.

Con la concezione naturale, l'inseminazione o la fecondazione in vitro nella capsula di Petri, lo sperma deve superare diversi ostacoli: una corona radiosa, un guscio d'uovo lucido e solo la più resistente può penetrare sotto il guscio. ICSI ti consente di "accorciare" il percorso.

I medici russi più spesso chiamano il metodo ICSI con l'ultima vocale shock, e solo i medici di San Pietroburgo pronunciano il primo "io" quando pronunciano il nome della procedura.

Per la prima volta il metodo è stato utilizzato dai medici belgi nel 1992. Poi, nel Centro per la Riproduzione di Bruxelles, hanno aiutato la coppia a concepire un bambino, che è stato trattato senza successo per l'infertilità e ha anche fatto diversi IVF per 20 anni.

In Russia, il metodo ha messo radici poco dopo, il contributo principale al suo sviluppo è stato fatto dagli scienziati del NIIAP - Istituto di ricerca di ostetricia e pediatria. I primi tentativi di "manualmente" consegnare spermatozoi all'uovo furono fatti prima, durante il periodo sovietico, quando i primi due IVF furono eseguiti a Mosca e Leningrado nel 1986.Tuttavia, a quel tempo, la medicina non aveva attrezzature di alta precisione che permettessero di raggiungere la precisione a livello cellulare.

Oggi ci sono tali opportunità, la procedura ICSI è considerata ad alta tecnologia. È trattenuto per ragioni mediche, che sono stipulate dall'Ordine del Ministero della Salute, stabilendo la procedura per fornire assistenza alla procreazione assistita ai russi.

Puoi fare ICSI sia a tue spese che gratuitamente - secondo una quota regionale o federale.

La procedura viene eseguita con lo sperma del marito, così come con lo sperma del donatore, se ci sono severe indicazioni mediche, o se la volontà della donna, se vive da sola, non ha un partner sessuale permanente. Il più delle volte, ICSI è raccomandato per la fecondazione in vitro con lo sperma di un marito, poiché lo sperma di donatore si distingue per un'ottima "salute", confermata e provata da test di laboratorio. In alcuni casi, l'ICSI può anche essere eseguita con il biomateriale del donatore, ma questo è rilevante se la donna è single e i suoi ovociti, a causa dell'età o di altri motivi, hanno gusci troppo densi che non possono essere perforati anche da cellule spermatiche sane.

testimonianza

Secondo le statistiche, la quota di IVF con ICSI rappresenta circa il 65% di tutti i protocolli di fertilizzazione extracorporea. Ciò significa che l'iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi è molto richiesta. La necessità di una procedura ad alta tecnologia non sempre si pone. È indicato per un cattivo spermogramma, che non può essere eliminato con un trattamento conservativo o chirurgico. Qui ci sono solo alcune condizioni patologiche in cui vengono mostrati IVF + ICSI per una coppia:

  • Il numero totale di spermatozoi nell'eiaculato è ridotto a un punto critico (oligozoospermia), o sono assenti a causa dell'eiaculazione retrograda, o l'eiaculazione non si verifica affatto.
  • La mobilità delle cellule sessuali maschili è percettibilmente alterata (astenozoospermia) - nell'eiaculato, prevalgono gli spermatozoi immobili e sedentari, così come lo sperma con una traiettoria irregolare di movimento, una compromissione della coordinazione.
  • Teratozoospermia è una condizione in cui i mutanti dei morfologicamente mutanti del sesso dominano nell'eiaculato (due teste per uno spermatozoo, due code o nessuna coda, varie modifiche delle strutture delle cellule sessuali maschili.
  • La presenza di anticorpi antisperma nel seme.
  • L'infertilità idiopatica, le cui cause dopo un'accurata visita medica, non hanno potuto essere identificate
  • Bassa qualità degli ovociti causati dall'invecchiamento naturale degli ovociti (nelle donne di età superiore a 40 anni) o con altre cause (effetti ormonali, congeniti, di effetti negativi esterni, ecc.). Con alcuni cambiamenti, le membrane dell'ovocita diventano impermeabili agli spermatozoi.
  • Protocolli IVF non riusciti per 2 o più cicli, se la qualità delle cellule germinali di un uomo e di una donna nel suo insieme soddisfa gli standard.

Va notato che ICSI rende possibile diventare genitori anche nelle situazioni più difficili, quando nessun altro metodo e metodo può aiutare. Anche se l'eiaculazione non si verifica, o non vi è una singola cellula dello sperma vivo nello sperma, i medici hanno sempre l'opportunità pratica di eseguire la raccolta chirurgica delle cellule germinali, ad esempio, per fare una biopsia testicolare.

Sarà sufficiente per ottenere solo alcune celle normali (mentre ci sono decine di milioni nell'eiaculato!) Affinché ICSI abbia successo.

Come è fatto?

IKSI: lavoro sorprendentemente "delicato". È assolutamente impossibile iniettare un piccolo spermatozoo nello spazio citoplasmatico di un ovocita usando un normale ago per iniezione, le cellule saranno danneggiate e l'embrione non sarà ottenuto. Per ICSI utilizzare micromanipolatori idraulici o elettrici. Sono molto accurati. L'intero processo avviene sotto potenti microscopi.

Per "lavorare" con materiali così fini come le cellule umane, sono necessari strumenti speciali: microneedles e micro-ventose. Questi strumenti sono collegati ai manipolatori. E poi il lavoro del medico embriologo assomiglia a un film fantastico - fa movimenti con le proprie mani e il manipolatore ripete i suoi movimenti attraverso i joystick, ma solo su scala microscopica.

Per la fertilizzazione, è importante che il DNA dello sperma non sia alterato. Pertanto, in altre parti dello sperma, infatti, non ce n'è bisogno. Al primo stadio, l'embriologo seleziona lo spermatozoo più sano e morfologicamente normale e lo posiziona sulla superficie di lavoro sotto i microscopi. Inoltre, l'ago micro ago interrompe la coda dello sperma. La cella diventa stazionaria: è più facile lavorarci ulteriormente.

In coda con ICSI, non ce n'è bisogno, perché la gabbia non ha bisogno di nuotare, mirare, muoversi. Il più prezioso - il DNA, è nella testa dello sperma.

Lo sperma lasciato senza coda si ritrae nell'ago della micropipetta. Microprice è mantenuto uovo. Il pollone è a sinistra, il microneedle con lo spermatozoo interno è inserito opposto - a destra. Dopo la puntura della busta dell'ovocita, il contenuto del microneedle della pipetta viene inserito nel liquido citoplasmatico dell'uovo.

La domanda se l'uovo può soffrire da una puntura può essere risolta in senso affermativo. Ma la probabilità di lesioni dell'ovocita, secondo le statistiche mediche disponibili, non supera l'1%. In altri casi, una forma piuttosto elastica sulla natura del guscio d'uovo si è rapidamente rafforzata nel sito di puntura e al suo interno inizia i più importanti processi di fusione del materiale genetico della futura madre e del futuro padre.

L'ovulo viene pulito, posto in una speciale soluzione nutritiva, dove sarà nei prossimi giorni. Gli embriologi coltiveranno l'embrione se la fecondazione avviene prima del momento in cui si decide di trasferirlo nella cavità uterina della donna.

Passi della procedura passo dopo passo

ICSI non esiste come programma separato, fa parte del protocollo IVF. Pertanto, le fasi principali di IVF + ICSI sono quasi le stesse di quelle con IVF convenzionale, nel cui protocollo non è necessaria l'iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi. Se ti viene consigliata la fecondazione in vitro con ICSI, la procedura procederà in più fasi.

formazione

Nella fase preparatoria, sia i partner che le donne (se è prevista la fertilizzazione con lo sperma del donatore), è necessario effettuare un esame medico dettagliato e presentare un ampio elenco di test. L'elenco standard per una donna include esami generali delle urine e del sangue, esami del sangue per HIV, sifilide, epatite virale infettiva B e C, per infezioni TORCH, per ormoni, per anticorpi antispermatozoi.

Assicurati di sottoporti ad un esame ginecologico, in cui l'ordine del Ministero della Salute russo includeva l'ecografia degli organi pelvici e delle ghiandole mammarie (per le donne oltre i 39 anni - mammografia), colposcopia, isteroscopia, determinazione della pervietà delle tube di Falloppio e analisi dello striscio vaginale su batteri, microflora e infezioni.

L'analisi principale per gli uomini è lo spermogramma. Dovrebbe essere fatto almeno due volte tre mesi prima di fecondazione in vitro. Con un cattivo spermogramma, viene mostrato un trattamento per migliorare la qualità delle cellule germinali, per le quali vengono utilizzati i preparati di vitamine e minerali, nonché integratori alimentari che migliorano il processo di spermatogenesi.

Oltre allo spermogramma, sul quale il medico generico riprodurrà un singolo protocollo IVF, un uomo dovrebbe sottoporsi a radiografie del torace, esami del sangue, sia per l'HIV generale che generale, sifilide e malattie trasmesse sessualmente, nonché una macchia da uretra.

La raccolta di tutti i test necessari richiede in genere 2-3 mesi.Questa volta la coppia dovrebbe essere usata sensibilmente - smettere di fumare e smettere di prendere bevande alcoliche, iniziare a mangiare bene, arricchendo la dieta con carne, pesce, fiocchi di latte e altri latticini e latticini, verdura e frutta. La coppia dovrebbe andare a fare sport, ma evitare uno sforzo fisico eccessivo.

Non è necessario visitare il bagno, la sauna. Soprattutto questo divieto si applica agli uomini, che, alla vigilia della donazione di sperma per la fecondazione in vitro per tre mesi, non dovrebbero essere esposti a calore proveniente dallo scroto. Il surriscaldamento delle gonadi che si trovano in esso può peggiorare significativamente gli indici eiaculati in un momento cruciale.

Accesso al protocollo e stimolazione

Con le analisi e la conclusione del terapeuta che la donna è ammessa al protocollo IVF, è necessario contattare lo specialista della fertilità 14-15 giorni prima della prossima mestruazione. Alla prima visita in clinica, la coppia firmerà i documenti necessari e sarà informata del tipo di protocollo scelto dal medico. Se viene scelto un protocollo lungo, prima della comparsa delle mestruazioni a una donna possono essere prescritti farmaci ormonali che sopprimono la funzione ovarica, causando una condizione simile alla menopausa. Dopo 2-3 settimane, alla donna vengono prescritti altri ormoni che stimolano la rapida maturazione dei follicoli nelle ovaie.

Con un breve protocollo, fanno a meno di sopprimere dapprima il lavoro delle ghiandole genitali femminili. Ma lo stadio di assunzione degli ormoni dopo le mestruazioni (il 5-6 ° giorno del ciclo) è necessariamente presente.

Durante l'intera fase, una donna va spesso all'ecografia e dona il sangue per gli ormoni. Ciò consente al medico di valutare il tasso di crescita dei follicoli e di prevenire l'inadeguata risposta delle ovaie alla stimolazione ormonale - potrebbe essere insufficiente o eccessivo. Con insufficiente, non è possibile ottenere il numero corretto di uova mature per ICSI e, con eccesso, si può sviluppare la sindrome da sovrastimolazione, che di per sé è molto pericolosa per la salute delle donne.

Non appena i follicoli (almeno tre) raggiungono dimensioni da 16 a 20 mm, l'HCG viene somministrato alla donna. Questo ormone permette alle uova all'interno dei follicoli di maturare in modo accelerato per 36-37 ore, dopo di che è possibile eseguire la puntura delle ovaie.

Ottenere uova e sperma

Lo sperma per la procedura ICSI è ottenuto nel modo tradizionale - dalla masturbazione. Se è permesso a un uomo di portare il materiale a casa e portarlo in laboratorio non più tardi di 40 minuti prima di eseguire l'analisi, allora è necessario prendere lo sperma per la fecondazione in vitro nella clinica immediatamente nel giorno in cui è prevista la fertilizzazione.

In questo giorno, la coppia arriva insieme alla clinica - l'uomo si reca in una stanza separata per raccogliere l'eiaculato, che viene immediatamente consegnato al laboratorio. Se la masturbazione non aiuta (l'uomo non ha erezione, la parte inferiore del corpo è paralizzata, non c'è eiaculazione, o eiaculazione retrograda si verifica), la procedura per la raccolta delle cellule germinali viene eseguita in anestesia mediante biopsia testicolare o estrazione dello sperma dall'epididimo.

Se la procedura viene eseguita con l'uso di sperma di donatore, viene erogato da un criobano, scongelato lentamente in anticipo, e viene effettuato uno studio degli indicatori di spermatozoi dopo la crioconservazione.

Nel laboratorio, il materiale biologico di un uomo subisce la pulizia primaria, il rilascio dal liquido seminale. Tra gli spermatozoi concentrati rimanenti, solo le cellule migliori vengono isolate mediante esame al microscopio, vengono collocate in un mezzo nutritivo.

A una donna viene data una puntura delle ovaie per ottenere le uova. La procedura viene eseguita in anestesia generale, che viene somministrata per via endovenosa. Utilizzando un ago lungo e sottile, un metodo di aspirazione guidato da ultrasuoni fa una puntura attraverso la vagina, ritira l'ago nei follicoli maturi e attira il liquido da loro insieme agli ovociti.

Il paziente rimane nella clinica per qualche ora in più per uscire dall'anestesia. I medici osservano le sue condizioni.Dal giorno della puntura, le vengono prescritti farmaci per il progesterone che aiuteranno a preparare l'endometrio per l'impianto di embrioni.

Le uova risultanti vengono inviate allo stesso laboratorio di embriologia. Vengono liberati dal fluido follicolare, lavati, contati e viene valutata la qualità del materiale. Le uova migliori e più vitali sono consentite per la fecondazione.

Fecondazione e transfert

Dopo che il medico, con l'aiuto di un micromanipolatore, trasferisce le cellule spermatiche selezionate nelle uova, inizia il periodo di osservazione. Se tutto andava bene, dopo circa 16 ore, i primi cambiamenti sono registrati a livello microscopico, e dopo un giorno l'embriologo può dire esattamente quanti embrioni sono stati ottenuti.

La coltivazione dell'embrione dura da 2 a 6 giorni - dipende dal protocollo e dalle raccomandazioni individuali. Quindi si decide di trasferire l'embrione all'utero della donna. Questa procedura è veloce, non dà al paziente alcun disagio. Un sottile catetere nella cavità uterina verrà versato una piccola quantità di terreno nutriente con un numero predeterminato di embrioni.

Da un lato, un numero maggiore di embrioni aumenta la probabilità di gravidanza, ma d'altra parte crea rischi di gravidanze multiple e non tutte le coppie accettano triplette o gemelli. La bioetica raccomanda che i medici scelgano il numero ottimale di embrioni e convincano i loro pazienti a non eccedere - in Russia ci sono 2-3 embrioni.

La resezione (rimozione di embrioni "extra" dopo l'impianto) crea problemi morali per molte coppie e la maggior parte delle religioni del mondo la considerano un aborto.

Dopo il trasferimento, si consiglia di limitare l'attività motoria. Una donna riceve un congedo per malattia e può, con la coscienza pulita, trascorrere diversi giorni a letto.

L'attesa dura 14 giorni dopo il trasferimento, quindi la donna può fare un esame del sangue per hCG per scoprire se la gravidanza si è verificata. Una settimana dopo, puoi eseguire la prima ecografia per confermare e valutare le condizioni dell'utero, delle ovaie e degli embrioni.

efficacia

L'efficacia della fecondazione in vitro tramite ICSI nel protocollo aumenta la probabilità di gravidanza. Se l'IVF convenzionale termina in gravidanza solo nel 35-45% dei casi, la percentuale di successo dopo l'iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi è leggermente superiore - al livello del 50-55%.

Gli embrioni dopo l'ICSI si sviluppano con maggiore successo, perché lo sperma per la fertilizzazione viene usato senza esagerazione selettiva. Nell'85% delle gravidanze di successo, una donna porta un bambino perfettamente sano. Sfortunatamente, la percentuale di completamento infruttuoso della gravidanza e le complicazioni durante la gestazione dopo ICSI non differiscono dallo stesso indicatore dopo la normale FIV: il 20% delle donne incinte perde i loro bambini nelle fasi iniziali per varie ragioni: aborto spontaneo, gravidanza non sviluppata, gravidanza ectopica.

I futuri genitori dovrebbero saperlo ICSI non garantisce la completa assenza di anomalie congenite nel feto, perché, a differenza della concimazione naturale, che si verifica diverse ore dopo l'ovulazione, con ICSI, non esiste una selezione naturale.

Con la concezione naturale, gli spermatozoi vengono "eliminati" in ogni fase del passaggio del tratto genitale, quando cercano di sfondare la membrana delle uova. Durante l'ICSI non esiste tale selezione, e quindi esiste ancora la probabilità di avere un bambino con patologie.

Molti medici e scienziati sono convinti che un bambino concepito dall'ICSI abbia più probabilità di ereditare le malattie dei genitori, il che non gli ha permesso di concepire un bambino. Se la natura non ha previsto che una coppia si moltiplichi, allora protegge l'umanità dalla nascita di individui malati. Il metodo in sé non ha nulla a che fare con questo. Questo è solo un tentativo delle persone di "ingannare" la natura, di far cambiare la sua decisione.

Ecco perché una coppia prima di ICSI, è auspicabile visitare un genetista, fare test di compatibilità e cariotipizzazione.

Se il medico ha dati sulle malattie ereditarie, raccomanderà anche la diagnostica preimpianto dopo la coltivazione degli embrioni - per fare "screening" di embrioni che hanno ereditato il disturbo, e solo gli embrioni sani possono essere piantati nell'utero.

Pro e contro

La preparazione per la fecondazione in vitro con ICSI è identica alla solita preparazione per la fecondazione in vitro, la coppia non dovrà fare nulla di speciale, e questo è il primo vantaggio. L'indubbio vantaggio del metodo può essere considerato un'aumentata probabilità di successo di una gravidanza. Ma dopo tutto, la probabilità di un po 'superiore al 50-55% non garantisce la coppia che possono diventare futuri genitori nel protocollo corrente.

I vantaggi includono funzionalità avanzate che forniscono le coppie di metodi. Si tratta dell'età delle donne (oltre 40 e anche 45 anni se necessario), della capacità di eseguire la fecondazione in vitro con l'HIV in un uomo senza il rischio di infezione per un nascituro e una serie di altre situazioni dalle quali è difficile trovare una via d'uscita ragionevole utilizzando altri metodi.

L'ovvio svantaggio è il costo della procedura, è molto alto. Se non riesci a rimanere incinta per la prima volta, i soldi della coppia non saranno restituiti, e il prossimo protocollo dovrà essere pagato di nuovo a pieno costo.

Inoltre, a volte questo metodo non può essere utilizzato affatto - un numero di malattie somatiche e mentali, tumori, malattie infiammatorie e difetti dello sviluppo o cambiamenti post-traumatici nell'area dell'utero e delle ovaie sono controindicati. Controindicazioni dall'uomo non esiste.

prezzo

ICSI nel protocollo porta ad un aumento inevitabile e piuttosto evidente del costo della fecondazione in vitro. Il costo interessa la regione selezionata, una particolare istituzione medica. In media, il costo dovuto alla necessità di iniettare sperma nel liquido citoplasmatico dell'ovocita aumenta di 50-125 mila rubli.

Se consideriamo che il prezzo medio di IVF in Russia nel 2018 è 140-250 mila rubli, è facile calcolare il costo minimo e massimo della stessa procedura, ma con ICSI - 190-370 mila rubli.

Non credere alle allettanti offerte promozionali delle cliniche, che indicano sui prezzi di Internet per ICSI e IMSI (selezione del miglior sperma) entro 15 mila rubli. Questa è ovviamente una mossa pubblicitaria, perché in questo caso è indicato il costo incompleto. Dopo aver aggiunto il costo di farmaci, reagenti e sostanze nutritive, l'importo del pagamento della puntura aumenterà ai valori medi russi.

Il prezzo è alto, non c'è garanzia di successo - questo è ciò che impedisce a molte coppie di provare a concepire un bambino con questo metodo. Ci sono buone notizie per loro - ora ICSI è inclusa nel programma di sostegno statale per la fecondazione in vitro. È possibile ottenere una quota federale o regionale per la procedura e renderla gratuita secondo la politica OMS. È vero, l'ammontare della quota è di 141 mila rubli nel 2018. Potrebbe non coprire l'intero costo del protocollo. In questo caso, la differenza dovrà pagare di più.

Recensioni

Prevalgono i feedback positivi sull'ICSI tra la maggior parte delle donne che scelgono di condividere le proprie esperienze con altri nei forum tematici. Molti, anche dopo diversi tentativi di fecondazione in vitro senza successo, riuscirono a concepire i bambini dalla prima volta dopo il protocollo con la fecondazione usando il metodo ICSI.

Tuttavia, non si possono ignorare altre recensioni in cui le donne descrivono i loro due, tre o più tentativi ICSI non riusciti. Esistono anche singole recensioni di patologie fetali identificate come risultato dello screening durante la gravidanza, che le donne tendono a "cancellare" dal metodo ICSI, perché la qualità degli spermatozoi, anche le migliori scelte dell'embriologo, lascia molto a desiderare.

Le donne che non vogliono sperimentare uno stress ormonale grave, specialmente dopo diversi protocolli IVF stimolati senza successo, spesso concordano con l'ICSI nel ciclo naturale.La probabilità di successo senza l'uso di ormoni è parecchie volte inferiore, perché puoi ottenere solo 1 uovo (nel caso più raro, due). E non garantisce che entrambi saranno adatti alla procedura, saranno fecondati e trasferiti all'utero.

Molto spesso, le donne che sono fortunate e hanno una gravidanza dopo ICSI affermano di aver ricevuto due embrioni - uno è stato fecondato in una capsula di Petri usando il solito metodo di fecondazione in vitro, e il secondo è stato fecondato dall'ICSI per aumentare le probabilità di un esito positivo della gravidanza tanto attesa.

Se i medici raccomandano l'ICSI, le donne esperte dovrebbero scegliere con cura una clinica e un medico specifico. Assicurati di leggere tutte le informazioni disponibili sullo specialista, con le recensioni dei suoi pazienti.

Se puoi contattarli personalmente, assicurati di farlo e chattare. Questo aiuterà a prepararsi meglio mentalmente per la procedura imminente e con l'atteggiamento giusto per andare dal medico per la tua futura felicità.

Come va la procedura ICSI, guarda il prossimo video.

Informazioni fornite a fini di riferimento. Non automedicare. Ai primi sintomi della malattia, consultare un medico.

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